核酸医薬アンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) nusinersen (ヌシネルセン) の脊髄性筋萎縮症 (spinal muscular atrophy: SMA) の臨床第3相ENDEAR結果
New England Journal of Medicineより。SMAは難病に指定された遺伝病で、脊髄の運動神経の脱落によって筋萎縮などが起こる疾患です (下記リンク参照)。核酸医薬nusinersenは、去年米国で、今年に入って欧州および日本でも承認された、SMAに対する初の医薬品です。承認される前に実施された主要な臨床第3相ENDEARの結果の詳細が論文化されました。対象は乳児型SMA患者で、主要評価項目にはmotor-milestone response (defined according to results on the Hammersmith Infant Neurological Examination) およびevent-free survival (time to death or the use of permanent assisted ventilation)、つまり運動機能および生存率が設定されました。合計121名の乳児患者が参加した臨床試験において、80名の患者にnusinersenが髄腔内投与され、投与された患者では運動機能および生存率ともに、投与されなかった患者よりも統計学的に有意な差をもって上回っていることが証明されました。
Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy
http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1702752
遺伝病ニーマン・ピック病C1型 (NPC1) に対する髄腔内2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) 投与の臨床試験結果
Lancetより。ニーマン・ピック病C1型はNPC1遺伝子の変異によって起こる遺伝病で、細胞内にコレステロールが蓄積するリソソーム病の一種で、種々の神経症状を呈する重篤な疾患です (ニーマン・ピック病 - Wikipedia)。β-cyclodextrinはコレステロールを除去する作用があり、培養細胞などの実験で試薬としても用いられます。その修飾体HPβCDをNPC1患者の髄腔内に直接投与し、蓄積したコレステロールを除去することで、治療を試みた臨床試験の結果が報告されました。コレステロール量が変化したことを示すバイオマーカーには24(S)-hydroxycholesterol (24[S]-HC)、臨床症状の指標としては、NPC Neurological Severity Scores (NNSS) が用いられました。その結果、HPβCDの髄腔内投与によって、血漿中および脳脊髄液の24[S]-HCが増加し、脳実質からコレステロールが引き抜かれ、減少していることを示唆する知見が得られました。また、並行して検査された臨床症状に関しても、聴覚低下など、複数の項目で改善が認められました。
Intrathecal 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin decreases neurological disease progression in Niemann-Pick disease, type C1: a non-randomised, open-label, phase 1–2 trial
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31465-4/abstract
抗LINGO-1抗体opicinumabの急性視神経炎 (acute optic neuritis) 患者を対象とした臨床第2相試験結果
Lancet Neurologyより。多発性硬化症では脱髄が起きることで運動障害などが現れます。抗LINGO-1抗体opicinumabはオリゴデンドロサイト前駆細胞の分化、その結果として再ミエリン化を促進することが動物試験によって明らかとなっています。多発性硬化症で多く認められる症状に、視神経が脱髄することで起こる視力低下があります。そこで、同じく視神経が障害を受ける急性視神経炎患者を対象に、抗LINGO-1抗体opicinumabの作用を検討したRENEWと呼ばれる臨床第2相試験結果が論文報告されました。主要評価項目は、治療開始から24週目の再ミエリン化が設定され、そのために視神経の神経伝達速度を計測し、障害を受けた視神経の回復具合が評価されました。82名の患者が参加した臨床試験の結果、opicinumabによって神経伝達速度が速くなる (つまり、障害が回復する) 傾向は認められましたが、プラセボと比較して統計学的な有意差は認められませんでした。
Safety and efficacy of opicinumab in acute optic neuritis (RENEW): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial
http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(16)30377-5/fulltext
Opicinumabを開発しているBiogen社は、opicinumabの本命の多発性硬化症患者を対象とした臨床試験においても、主要評価項目を達成できなかったことを、昨年6月に発表しています。
ゴーシェ病やパーキンソン病 (PD) の分子治療ターゲット 補体受容体C5aR1およびグルコシルセラミド合成酵素 (GCS)
NatureとPNASにGBA変異によって発症するゴーシェ病やPDの治療ターゲットになりうる分子が報告されました。ゴーシェ病は、GBA遺伝子の変異によって、GBAがコードするグルコセレブロシダーゼ活性が低下あるいは欠損することによって発症する遺伝病です。また、ゴーシェ病の原因遺伝子GBAの変異はPDの発症リスクを高めることが知られています。
Natureでは、GBA変異によってグルコセレブロシダーゼ活性が低下し、糖脂質グルコシルセラミドが蓄積した結果、炎症が起こる分子メカニズムを明らかにしました。病態では、グルコシルセラミドの蓄積によって、グルコシルセラミドに対する自己抗体が作製され、その過程に補体C5aおよびその受容体C5aR1が関わっていました。実際に、ゴーシェ病モデルマウスでは、C5aR1遺伝子欠損によって病態の悪化が抑制されました。
PNASでは、Sanofi社の研究者が、グルコシルセラミド合成酵素 (GCS) を阻害する化合物GZ667161を使って、蓄積するグルコシルセラミドの生成を抑制することで、ゴーシェ病モデルGbaD409V/D409VマウスやPDモデルA53T–SNCAマウスの病態が改善することが明らかとなりました。
Nature
Complement drives glucosylceramide accumulation and tissue inflammation in Gaucher disease
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21368.html
PNAS
Glucosylceramide synthase inhibition alleviates aberrations in synucleinopathy models
睡眠中のシナプスの構造変化: 覚醒時に比べて睡眠中はシナプス結合が減弱
Scienceより。睡眠中のシナプスの構造変化について解析した論文が2報同時に発表されました。1報目の論文では、電子顕微鏡によってシナプスの微細構造を三次元的に再構成しながら解析し、樹状突起のポストシナプスと軸索のプレシナプスが接している部分 (axon-spine interface, ASI) が睡眠中に約18%減少していることがわかりました。ポストシナプスとプレシナプスの接している部分が大きいほど、シナプス伝達効率がよいことから、シナプス構造からは神経伝達が睡眠中に少し低下する方向に調節されていることが示唆されました。2報目では、その構造変化の背景にある分子メカニズムについて解析が行われています。睡眠中には、ポストシナプス表面のAMPA型グルタミン酸受容体が減少し、その過程に最初期遺伝子のHomer1aがポストシナプス内に移動すること、さらにHomer1aの移動にノルアドレナリンやアデノシンが関わっていることが示されました。睡眠中には記憶の整理や定着が行われますが、その背景にシナプスレベルでの構造変化や分子シグナルの変化も伴っており、神経回路の整理が構造的に行われていることが今回の研究で明らかになりました。
1報目
Ultrastructural evidence for synaptic scaling across the wake/sleep cycle | Science
2報目
Homer1a drives homeostatic scaling-down of excitatory synapses during sleep | Science
解説記事
Synaptic scaling in sleep | Science
エクソーム解析によるパーキンソン病 (PD) のリスク遺伝子の同定
Genome Biologyより。エクソーム解析は、全エクソン解析ともよばれ、遺伝子のエクソン部分を網羅的に解析する方法です。1148名のPD患者と503名の健常者で、エクソーム解析が実施され、27個の遺伝子についてloss-of-functionにつながるバリアントがPD患者で見出されました。その遺伝子に関して、さらに細胞やショウジョウバエモデルを使ってRNAiによる試験を実施し、5個の遺伝子 (GPATCH2L, UHRF1BP1L, PTPRH, ARSB, VPS13C) が病態と機能的にも関係することがわかりました。
抗Nogo-A抗体ozanezumabの筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 患者を対象にした臨床第2相試験結果の論文報告
Lancet Neurologyより。Nogo-Aは神経再生を阻害する因子として知られ、GlaxoSmithKline社がALS患者を対象に、抗Nogo-A抗体ozanezumabの臨床開発を進めていましたが、既に開発は中止となっています。2015年にALS患者を対象とした試験で、有効性を見いだせなかったと学会では発表されていましたが、その臨床試験の結果が論文報告されました。臨床試験では、303名の患者がプラセボ (151名) およびozanezumab (152名) を投与され、主要評価項目には運動機能などを評価するALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) のスコアと生存率が採用されました。2週間に1回、ozanezumabもしくはプラセボが投与され、48週間に渡って臨床試験が行われましたが、ozanezumabによってALSFRS-Rおよび生存率の改善はともに認められませんでした。
Safety and efficacy of ozanezumab in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(16)30399-4/fulltext
2015年学会報告に関する記事
Tauアンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) によるtau病理の減少と神経変性の抑制
Science Translational Medicineより。Tauは認知症と深い関りを持つタンパク質で、アルツハイマー病 (AD) 患者脳の特徴的な病理像、神経原線維変化の構成成分として知られ、またその遺伝子変異によって若年性認知症、前頭側頭型認知症 (FTD) が発症します。Tauの発現を抑制するASOによって、病態モデルマウスで治療効果が認められたことが報告されました。ASOは核酸医薬品で、昨年末、脊髄性筋萎縮症 (spinal muscular atrophy: SMA) に対する初の治療薬として、米国FDAから核酸医薬品nusinersen (ヌシネルセン) が承認され、中枢神経疾患でも注目を浴びているタイプの医薬品です。今回の報告では、病態モデルとしてPS19マウスが用いられました。このマウスは、FTDの原因変異ヒトTau P301Sを発現し、加齢依存的に神経原線維変化、脳萎縮、さらには生存率の低下が認められます。このPS19マウスの脳室内にASOを投与した結果、神経原線維変化、脳萎縮、生存率、すべてが改善しました。また、ヒトに近い霊長類のカニクイザルに対してもASOを投与し、サルでもtauが低下することが合わせて確認されています。
ApoEによるアミロイド前駆タンパク質APPの転写促進とアイソフォームによる違い
Cellより。ApoE4はアルツハイマー病 (AD) 発症の最大のリスク遺伝子です。ApoEにはヒトでは3つのアイソフォームE2, E3, E4があり、E4の保有者は通常は4-5人に1人の割合ですが、AD患者ではその割合が半分か、それ以上になります。ApoE4によってADリスクが上がるメカニズムについては様々な説がありますが、今回新規の分子メカニズムが報告されました。ApoEは通常アストロサイトから分泌されていますが、ヒト神経細胞を使った実験において、Aβペプチドを増やす、グリア由来の分泌因子を探索した結果、その一つとしてApoEが同定されました。そのAβペプチドを増加させる作用は、E2<E3<E4の順で強くなり、AD発症のリスクと相関していました。さらにその分子メカニズムを探索した結果、ApoEはMAPキナーゼカスケードを活性化し、転写因子AP-1の活性化、Aβペプチドの前駆体タンパク質APPの転写を誘導し、Aβペプチドの増加につながっていることがわかりました。シグナルカスケードに関しては、Graphical Abstractにわかりやすく描かれています。
ApoE2, ApoE3, and ApoE4 Differentially Stimulate APP Transcription and Aβ Secretion
ゲノムワイド関連解析 (GWAS) 1. 海馬容積、2 認知機能、と相関する遺伝子座
1. 海馬容積に関しては、Nature Communicationsより。脳の海馬は記憶と関係する重要な部位で、認知症患者では萎縮していることが知られています。33,536名のGWASによって、海馬の容積と相関する一塩基多型 (SNP) を探索した結果、6つのSNPが同定され、そのうち4つは新規のバリアントであることがわかりました。新規4つのバリアントは、ASTN2、DPP4およびMAST4のそれぞれのイントロン、SHH遺伝子の上流200 kbに存在しました。海馬の容積と相関するバリアントは、アルツハイマー病のリスクとも相関していました。
Novel genetic loci associated with hippocampal volume : Nature Communications
2. 認知機能に関しては、Molecular Psychiatryより。ヨーロッパのCognitive Genomics Consortium (COGENT) に登録されている35,298名の健常者のサンプルを使って、一般認知機能 (この研究では認知機能は、幼少期IQ、学歴、教育年数と相関) と関係するGWASメタ解析を実施した結果、2つの新規のSNPが見出されました。1つはcentromere protein O (CENPO) のイントロン、もう一つはlincRNA RP4-665J23.1 (LOC105378853) の遺伝子内にありました。
アンチセンス鎖から発現するlncRNA SMN-AS1によるSMNの発現制御
Neuronより。難病の脊髄性筋萎縮症 (spinal muscular atrophy: SMA) は、ALSのような運動ニューロン疾患で、進行性に筋力低下や筋萎縮を発症する深刻な疾患です。原因遺伝子はSMN1 (Survival of Motor Neuron 1) で、この遺伝子が欠損することで、SMNタンパク質が低下します。昨年末、このSMNタンパク質を増やす治療薬として、アンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) nusinersen (ヌシネルセン) がSMAを対象に初めて承認され耳目を集めています。このSMNタンパク質を増やす別の方法として、long non-coding RNA (lncRNA) SMN-AS1の発現を抑制する方法が報告されました。SMN-AS1はSMNのアンチセンス側から発現し、SMNの発現を抑制する機能があります。そこで、SMAモデルマウスにおいてSMN-AS1の発現を抑制すると、脱抑制によりSMNの発現が上昇し、SMAマウスの生存が延長しました。また、nusinersenと同じメカニズムでSMNを上昇させるASOと併用すると、それぞれの作用がさらに増強しました。
The Antisense Transcript SMN-AS1 Regulates SMN Expression and Is a Novel Therapeutic Target for Spinal Muscular Atrophy
http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(16)30901-1
Nusinersen承認に関するプレスリリース
抗CD20抗体ocrelizumabの多発性硬化症を対象とした臨床第3相試験の論文発表
New England Journal of Medicineより。多発性硬化症の臨床試験としては画期的といえる抗CD20抗体ocrelizumabの結果が論文発表されました。多発性硬化症は再発寛解型と進行型に分けられ、進行型は一次進行型と二次進行型にさらに分けられます。この一次進行型多発性硬化症の治療薬はなく、これまでにも再発寛解型多発性硬化症で承認されている治療薬で臨床試験が行われてきましたが、ことごとく失敗してきました。CD20は成熟した Bリンパ球に発現している膜表面分子で、ocrelizumabはCD20に結合し、免疫抑制作用を示します。一次進行型多発性硬化症患者732名を対象にした臨床第3相試験で、12週間ごとに実施される運動機能指標が主要評価項目におかれ、ocrelizumabはプラセボに比較して有意に運動機能指標の悪化を抑制しました。この一次進行型多発性硬化症患者に対して初めて成功した臨床試験とともに、再発寛解型多発性硬化症を対象にした臨床試験の結果も発表され、既存薬インターフェロンβ-1aに比較して、症状の再発を有意に抑制した結果も発表されました。
Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis (一次進行型多発性硬化症)
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606468
Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis (再発寛解型多発性硬化症)
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1601277
TauワクチンAADvac1のアルツハイマー病 (AD) 患者を対象にした臨床第1相試験結果
Lancet Neurologyより。ADにおいては、AβおよびTauの二大病変のうち、Aβを標的とする治療法が先行していますが、11月下旬にEli Lilly社が開発しているAβ抗体solanezumabが臨床第3相試験で薬効が見出せなかったと発表、など、これまでAβ療法は成功していません。もう一つの病変Tauに関しても、これまでに治療薬は複数臨床試験入りしているものの、論文としては発表されていませんでした。このブログで11/20に紹介したTau凝集阻害薬LMTM (臨床第3相試験で薬効見出せず) に続き、別のTau療法として、TauワクチンAADvac1の臨床第1相試験結果が発表されました。試験では、 mild-to-moderate AD患者を対象に、12週間の二重盲検の後、さらに12週間オープンラベル試験が行われました。AADvac1は、Tauの部分配列の12アミノ酸にキャリアとなるペプチドが付加されており、アジュバントとともに患者にAADvac1を免疫することにより、患者の体内でTau抗体が産生されます。試験では、合計30名の患者にAADvac1が免疫され、29名の患者の血液で、Tauに対する抗原性が上昇していることが確認されました。副作用に関して、Aβワクチンのときに問題となった、髄膜炎や脳浮腫は認められませんでした。今回の試験では、患者の数が少ないため、薬効に関しては結論付けられていませんが、2019年に完了する臨床第2相試験で今後明らかになってくると考えられます。
Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial
http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(16)30331-3/abstract
現在進行しているAADvac1の臨床第2相試験ADAMANT
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02579252
Eli Lilly社Aβ抗体solanezumabの臨床第3相試験の結果発表
https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1000871
ミトコンドリアピルビン酸運搬体 (MPC) を標的とする化合物MSDC-0160のパーキンソン病 (PD) モデルでの薬効
Science Translational Medicineより。MSDC-0160は、元々は2型糖尿病治療薬として開発されていた化合物です。そのメカニズムは、細胞内の解糖系によって生成されたピルビン酸をミトコンドリア内に取り込む際に必要なMPCの機能を調節することで、細胞内のエネルギー代謝を変化させます。このMSDC-0160が、PDの細胞モデルや動物モデルで、PDに特徴的なドーパミン細胞の細胞死を抑制することが報告されました。PDの動物モデルには、ともにドーパミン細胞が変性する、薬物MPTP投与マウス、および遺伝子改変 Engrailed1 (En1) ヘテロ欠損マウスが用いられました。MSDC-0160によって、ドーパミン細胞の変性が抑制され、それに並行して運動失調なども改善しました。そのシグナル伝達系も明らかにされ、MSDC-0160によってmTORシグナルが抑制され、オートファジーも活性化していました。
研究を主導しているアメリカVan Andel Research Instituteからは、来年ヒトでの試験を開始することが発表されています。
ホスホジエステラーゼ10A (PDE10A) 阻害薬PF-02545920のハンチントン病 (HD) モデルマウスでの薬効
Neuronより。PDE10A阻害薬により、細胞内のcGMPおよびcAMPの濃度が上昇し、細胞内のシグナル伝達が変化します。現在、Pfizer社が、HDを対象に臨床第2相で開発中のPDE10A阻害薬PF-02545920のHDモデルマウスを用いた詳細な薬効評価が発表されました。HDでは、大脳皮質の内側に位置する線条体の萎縮により、運動障害が起こります。同様の萎縮が認められるHDモデルzQ175マウスで、線条体の萎縮に伴い、線条体を含む大脳基底核の神経伝達が障害を受けますが、PF-02545920によってその障害が軽減することが、各神経回路の電気生理学的解析により示されました。また、網羅的遺伝子発現の結果から、PF-02545920によって神経を保護するようなシグナル伝達が増強されていることも明らかとなりました。
Phosphodiesterase 10A Inhibition Improves Cortico-Basal Ganglia Function in Huntington’s Disease Models
http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(16)30838-8
現在およびこれまでのPDE10A阻害薬の開発状況については、ごく最近の総説にとりあげられています。
Phosphodiesterase 10 inhibitors in clinical development for CNS disorders
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14737175.2017.1268531