New England Journal of Medicineより。SMAは難病に指定された遺伝病で、脊髄の運動神経の脱落によって筋萎縮などが起こる疾患です (下記リンク参照)。核酸医薬nusinersenは、去年米国で、今年に入って欧州および日本でも承認された、SMAに対する初の医薬品…

Lancetより。ニーマン・ピック病C1型はNPC1遺伝子の変異によって起こる遺伝病で、細胞内にコレステロールが蓄積するリソソーム病の一種で、種々の神経症状を呈する重篤な疾患です (ニーマン・ピック病 - Wikipedia)。β-cyclodextrinはコレステロールを除去す…

Lancet Neurologyより。多発性硬化症では脱髄が起きることで運動障害などが現れます。抗LINGO-1抗体opicinumabはオリゴデンドロサイト前駆細胞の分化、その結果として再ミエリン化を促進することが動物試験によって明らかとなっています。多発性硬化症で多く…

NatureとPNASにGBA変異によって発症するゴーシェ病やPDの治療ターゲットになりうる分子が報告されました。ゴーシェ病は、GBA遺伝子の変異によって、GBAがコードするグルコセレブロシダーゼ活性が低下あるいは欠損することによって発症する遺伝病です。また、…

Scienceより。睡眠中のシナプスの構造変化について解析した論文が2報同時に発表されました。1報目の論文では、電子顕微鏡によってシナプスの微細構造を三次元的に再構成しながら解析し、樹状突起のポストシナプスと軸索のプレシナプスが接している部分 (axon…

Genome Biologyより。エクソーム解析は、全エクソン解析ともよばれ、遺伝子のエクソン部分を網羅的に解析する方法です。1148名のPD患者と503名の健常者で、エクソーム解析が実施され、27個の遺伝子についてloss-of-functionにつながるバリアントがPD患者で見…

Lancet Neurologyより。Nogo-Aは神経再生を阻害する因子として知られ、GlaxoSmithKline社がALS患者を対象に、抗Nogo-A抗体ozanezumabの臨床開発を進めていましたが、既に開発は中止となっています。2015年にALS患者を対象とした試験で、有効性を見いだせなか…

Science Translational Medicineより。Tauは認知症と深い関りを持つタンパク質で、アルツハイマー病 (AD) 患者脳の特徴的な病理像、神経原線維変化の構成成分として知られ、またその遺伝子変異によって若年性認知症、前頭側頭型認知症 (FTD) が発症します。T…

Cellより。ApoE4はアルツハイマー病 (AD) 発症の最大のリスク遺伝子です。ApoEにはヒトでは3つのアイソフォームE2, E3, E4があり、E4の保有者は通常は4-5人に1人の割合ですが、AD患者ではその割合が半分か、それ以上になります。ApoE4によってADリスクが上が…

1. 海馬容積に関しては、Nature Communicationsより。脳の海馬は記憶と関係する重要な部位で、認知症患者では萎縮していることが知られています。33,536名のGWASによって、海馬の容積と相関する一塩基多型 (SNP) を探索した結果、6つのSNPが同定され、そのう…

Neuronより。難病の脊髄性筋萎縮症 (spinal muscular atrophy: SMA) は、ALSのような運動ニューロン疾患で、進行性に筋力低下や筋萎縮を発症する深刻な疾患です。原因遺伝子はSMN1 (Survival of Motor Neuron 1) で、この遺伝子が欠損することで、SMNタンパ…

New England Journal of Medicineより。多発性硬化症の臨床試験としては画期的といえる抗CD20抗体ocrelizumabの結果が論文発表されました。多発性硬化症は再発寛解型と進行型に分けられ、進行型は一次進行型と二次進行型にさらに分けられます。この一次進行…

Lancet Neurologyより。ADにおいては、AβおよびTauの二大病変のうち、Aβを標的とする治療法が先行していますが、11月下旬にEli Lilly社が開発しているAβ抗体solanezumabが臨床第3相試験で薬効が見出せなかったと発表、など、これまでAβ療法は成功していませ…

Science Translational Medicineより。MSDC-0160は、元々は2型糖尿病治療薬として開発されていた化合物です。そのメカニズムは、細胞内の解糖系によって生成されたピルビン酸をミトコンドリア内に取り込む際に必要なMPCの機能を調節することで、細胞内のエネ…

Neuronより。PDE10A阻害薬により、細胞内のcGMPおよびcAMPの濃度が上昇し、細胞内のシグナル伝達が変化します。現在、Pfizer社が、HDを対象に臨床第2相で開発中のPDE10A阻害薬PF-02545920のHDモデルマウスを用いた詳細な薬効評価が発表されました。HDでは、…

Natureより。RNAスプライシングが、加齢と密接に関わっていることが線虫 (C. elegans) を用いた実験で報告されました。RNAスプライシングによって、mRNA前駆体からイントロンが除かれたり、エクソンの異なったアイソフォームが発現したりします。摂餌制限は…

Cellより。アミノ酸バリン、ロイシン、イソロイシンはBCAAとよばれ、体内で合成できないことから、食事によって摂取します。Solute carrier transporter 7a5 (SLC7A5) は脳-血液関門に発現し、BCAAを脳に取り込むのに重要なトランスポーターです。マウスの血…

Journal of Neurologyより。ヒスタミン受容体H3のシグナルを抑制する逆作動薬GSK239512は、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症で臨床開発されていましたが、現在はグラクソ・スミスクライン社の開発候補品からははずれています。今回、多発性硬…

Movement Disordersより。α-Synucleinはパーキンソン病などの脳内で観察されるレビー小体の主な構成成分です。アルツハイマー病の二大病変はアミロイドβとtauで、それぞれに対する抗体が臨床試験されていますが、パーキンソン病でも脳内病変の構成成分α-synu…

Scienceより。アルツハイマー病 (AD) 患者の脳内では、神経原線維変化という病理像が認められます。そこには過度にリン酸化されたTauが蓄積していることから、これまでTauのリン酸化の亢進は病態と関係していると考えられてきました。しかしながら、今回、Ta…

Lancetより。ADの二大病変、アミロイドβおよびTauのうち、Tauを狙った治療法として最も先行していたTau凝集阻害薬LMTM (メチレンブルー誘導体) のmild to moderate AD患者を対象にした臨床試験の結果が論文として発表されました。主要評価項目として、ADAS-C…

New England Journal of Medicineより。ALSでは、脊髄の運動ニューロンが障害され、その結果、その神経支配を受けている筋肉が動かせなくなり、例えば手足などを自分で動かすことができなくなります。病気の進行が進むと、手足を動かす以外にも、話すこと、…

Science Translational Medicineより。多発性硬化症の患者では脳血液関門が破綻した部位から、脳実質内に白血球が浸潤し、炎症反応を惹起します。著者らは、多発性硬化症の動物モデルを用いて、破綻した脳血液関門からの白血球の浸潤を検出する上で、matrix …

Lancet Psychiatryより。Bitopertinは、グリシントランスポーターを阻害することで、脳内のグリシンを増加し、統合失調症で低下していると考えられているNMDA受容体の機能を改善することが期待された薬剤でしたが、薬効が十分に得られず、Roche社は既に開発…

Journal of Neuroscienceより。8/31付けNatureに、臨床試験データが発表されて注目を集めた、凝集Aβ抗体aducanumabのアルツハイマー病 (AD) モデルTg2576マウス (家族性AD変異が入ったアミロイド前駆タンパク質APPを過剰発現) を使った薬効評価について新し…

Nature Neuroscienceより。C9ORF72のイントロンに6塩基の繰り返し配列GGGGCCが挿入される変異が、家族性筋萎縮性側索硬化症 (ALS) および前頭側頭型認知症 (FTD) の最も多い原因です。しかしながら、C9ORF72の分子メカニズムに関してはよくわかっていません…

Lancet Neurologyより。Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) というキナーゼの変異6055G→A (Gly2019Ser) によって家族性のパーキンソン病が発症します。一方で、家族性であるにも関わらず、LRRK2変異を有する患者でも発症の年齢に幅があることが知られてい…

Nature Neuroscienceより。脳が収まっている頭蓋内の容積は成長とともに大きくなりますが、一旦成長しきると、年をとって脳が萎縮しても、その容積が変わることはありません。ゲノムワイド関連解析 (GWAS) によって、頭蓋内容積に相関する遺伝子座が同定され…

Scienceより。パーキンソン病患者の脳内にはレビー小体という病理像が認められ、そこにはα-synucleinが蓄積しています。α-synucleinは家族性パーキンソン病の原因遺伝子としても知られ、パーキンソン病の病態と深く関わっています。α-synucleinは多量体を形…

最近多発性硬化症の治療薬のメカニズムに関する報告が2つありました。多発性硬化症の治療薬には免疫系の細胞に作用するものが多いですが、実は詳細な分子メカニズムが明らかでないものもあります。 一つ目は、フマル酸ジメチル (DMF) で、DMFは再発寛解型多…