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Bethelgeuse’s blog

最近のneuroscience系科学論文を簡単なコメントつきでアップ

抗LINGO-1抗体opicinumabの急性視神経炎 (acute optic neuritis) 患者を対象とした臨床第2相試験結果

Lancet Neurologyより。多発性硬化症では脱髄が起きることで運動障害などが現れます。抗LINGO-1抗体opicinumabはオリゴデンドロサイト前駆細胞の分化、その結果として再ミエリン化を促進することが動物試験によって明らかとなっています。多発性硬化症で多く…

ゴーシェ病やパーキンソン病 (PD) の分子治療ターゲット 補体受容体C5aR1およびグルコシルセラミド合成酵素 (GCS)

NatureとPNASにGBA変異によって発症するゴーシェ病やPDの治療ターゲットになりうる分子が報告されました。ゴーシェ病は、GBA遺伝子の変異によって、GBAがコードするグルコセレブロシダーゼ活性が低下あるいは欠損することによって発症する遺伝病です。また、…

睡眠中のシナプスの構造変化: 覚醒時に比べて睡眠中はシナプス結合が減弱

Scienceより。睡眠中のシナプスの構造変化について解析した論文が2報同時に発表されました。1報目の論文では、電子顕微鏡によってシナプスの微細構造を三次元的に再構成しながら解析し、樹状突起のポストシナプスと軸索のプレシナプスが接している部分 (axon…

エクソーム解析によるパーキンソン病 (PD) のリスク遺伝子の同定

Genome Biologyより。エクソーム解析は、全エクソン解析ともよばれ、遺伝子のエクソン部分を網羅的に解析する方法です。1148名のPD患者と503名の健常者で、エクソーム解析が実施され、27個の遺伝子についてloss-of-functionにつながるバリアントがPD患者で見…

抗Nogo-A抗体ozanezumabの筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 患者を対象にした臨床第2相試験結果の論文報告

Lancet Neurologyより。Nogo-Aは神経再生を阻害する因子として知られ、GlaxoSmithKline社がALS患者を対象に、抗Nogo-A抗体ozanezumabの臨床開発を進めていましたが、既に開発は中止となっています。2015年にALS患者を対象とした試験で、有効性を見いだせなか…

Tauアンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) によるtau病理の減少と神経変性の抑制

Science Translational Medicineより。Tauは認知症と深い関りを持つタンパク質で、アルツハイマー病 (AD) 患者脳の特徴的な病理像、神経原線維変化の構成成分として知られ、またその遺伝子変異によって若年性認知症、前頭側頭型認知症 (FTD) が発症します。T…

ApoEによるアミロイド前駆タンパク質APPの転写促進とアイソフォームによる違い

Cellより。ApoE4はアルツハイマー病 (AD) 発症の最大のリスク遺伝子です。ApoEにはヒトでは3つのアイソフォームE2, E3, E4があり、E4の保有者は通常は4-5人に1人の割合ですが、AD患者ではその割合が半分か、それ以上になります。ApoE4によってADリスクが上が…

ゲノムワイド関連解析 (GWAS) 1. 海馬容積、2 認知機能、と相関する遺伝子座

1. 海馬容積に関しては、Nature Communicationsより。脳の海馬は記憶と関係する重要な部位で、認知症患者では萎縮していることが知られています。33,536名のGWASによって、海馬の容積と相関する一塩基多型 (SNP) を探索した結果、6つのSNPが同定され、そのう…

アンチセンス鎖から発現するlncRNA SMN-AS1によるSMNの発現制御

Neuronより。難病の脊髄性筋萎縮症 (spinal muscular atrophy: SMA) は、ALSのような運動ニューロン疾患で、進行性に筋力低下や筋萎縮を発症する深刻な疾患です。原因遺伝子はSMN1 (Survival of Motor Neuron 1) で、この遺伝子が欠損することで、SMNタンパ…

抗CD20抗体ocrelizumabの多発性硬化症を対象とした臨床第3相試験の論文発表

New England Journal of Medicineより。多発性硬化症の臨床試験としては画期的といえる抗CD20抗体ocrelizumabの結果が論文発表されました。多発性硬化症は再発寛解型と進行型に分けられ、進行型は一次進行型と二次進行型にさらに分けられます。この一次進行…

TauワクチンAADvac1のアルツハイマー病 (AD) 患者を対象にした臨床第1相試験結果

Lancet Neurologyより。ADにおいては、AβおよびTauの二大病変のうち、Aβを標的とする治療法が先行していますが、11月下旬にEli Lilly社が開発しているAβ抗体solanezumabが臨床第3相試験で薬効が見出せなかったと発表、など、これまでAβ療法は成功していませ…

ミトコンドリアピルビン酸運搬体 (MPC) を標的とする化合物MSDC-0160のパーキンソン病 (PD) モデルでの薬効

Science Translational Medicineより。MSDC-0160は、元々は2型糖尿病治療薬として開発されていた化合物です。そのメカニズムは、細胞内の解糖系によって生成されたピルビン酸をミトコンドリア内に取り込む際に必要なMPCの機能を調節することで、細胞内のエネ…

ホスホジエステラーゼ10A (PDE10A) 阻害薬PF-02545920のハンチントン病 (HD) モデルマウスでの薬効

Neuronより。PDE10A阻害薬により、細胞内のcGMPおよびcAMPの濃度が上昇し、細胞内のシグナル伝達が変化します。現在、Pfizer社が、HDを対象に臨床第2相で開発中のPDE10A阻害薬PF-02545920のHDモデルマウスを用いた詳細な薬効評価が発表されました。HDでは、…

RNAスプライシングと線虫の寿命

Natureより。RNAスプライシングが、加齢と密接に関わっていることが線虫 (C. elegans) を用いた実験で報告されました。RNAスプライシングによって、mRNA前駆体からイントロンが除かれたり、エクソンの異なったアイソフォームが発現したりします。摂餌制限は…

分岐鎖アミノ酸 (BCAA) トランスポーターSLC7A5と自閉症

Cellより。アミノ酸バリン、ロイシン、イソロイシンはBCAAとよばれ、体内で合成できないことから、食事によって摂取します。Solute carrier transporter 7a5 (SLC7A5) は脳-血液関門に発現し、BCAAを脳に取り込むのに重要なトランスポーターです。マウスの血…

ヒスタミン受容体H3逆作動薬GSK239512の再発寛解型多発性硬化症を対象とした臨床第2相試験

Journal of Neurologyより。ヒスタミン受容体H3のシグナルを抑制する逆作動薬GSK239512は、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症で臨床開発されていましたが、現在はグラクソ・スミスクライン社の開発候補品からははずれています。今回、多発性硬…

α-Synuclein抗体PRX002臨床第1相結果の論文化

Movement Disordersより。α-Synucleinはパーキンソン病などの脳内で観察されるレビー小体の主な構成成分です。アルツハイマー病の二大病変はアミロイドβとtauで、それぞれに対する抗体が臨床試験されていますが、パーキンソン病でも脳内病変の構成成分α-synu…

アルツハイマー病態に対して保護的に働くTauのリン酸化部位pT205

Scienceより。アルツハイマー病 (AD) 患者の脳内では、神経原線維変化という病理像が認められます。そこには過度にリン酸化されたTauが蓄積していることから、これまでTauのリン酸化の亢進は病態と関係していると考えられてきました。しかしながら、今回、Ta…

Tau凝集阻害薬LMTMのアルツハイマー病 (AD) 患者を対象にした臨床第3相試験

Lancetより。ADの二大病変、アミロイドβおよびTauのうち、Tauを狙った治療法として最も先行していたTau凝集阻害薬LMTM (メチレンブルー誘導体) のmild to moderate AD患者を対象にした臨床試験の結果が論文として発表されました。主要評価項目として、ADAS-C…

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 患者にbrain-computer interfaceを埋め込んだ臨床報告

New England Journal of Medicineより。ALSでは、脊髄の運動ニューロンが障害され、その結果、その神経支配を受けている筋肉が動かせなくなり、例えば手足などを自分で動かすことができなくなります。病気の進行が進むと、手足を動かす以外にも、話すこと、…

多発性硬化症患者でのMMP活性のイメージング

Science Translational Medicineより。多発性硬化症の患者では脳血液関門が破綻した部位から、脳実質内に白血球が浸潤し、炎症反応を惹起します。著者らは、多発性硬化症の動物モデルを用いて、破綻した脳血液関門からの白血球の浸潤を検出する上で、matrix …

グリシン再取り込み阻害薬bitopertinの統合失調症患者を対象にした3本の臨床第3相の結果

Lancet Psychiatryより。Bitopertinは、グリシントランスポーターを阻害することで、脳内のグリシンを増加し、統合失調症で低下していると考えられているNMDA受容体の機能を改善することが期待された薬剤でしたが、薬効が十分に得られず、Roche社は既に開発…

凝集アミロイドβ (Aβ) 抗体aducanumabのカルシウムイメージングによる薬効評価

Journal of Neuroscienceより。8/31付けNatureに、臨床試験データが発表されて注目を集めた、凝集Aβ抗体aducanumabのアルツハイマー病 (AD) モデルTg2576マウス (家族性AD変異が入ったアミロイド前駆タンパク質APPを過剰発現) を使った薬効評価について新し…

家族性ALSおよびFTDの原因遺伝子C9ORF72のシグナル伝達分子メカニズム

Nature Neuroscienceより。C9ORF72のイントロンに6塩基の繰り返し配列GGGGCCが挿入される変異が、家族性筋萎縮性側索硬化症 (ALS) および前頭側頭型認知症 (FTD) の最も多い原因です。しかしながら、C9ORF72の分子メカニズムに関してはよくわかっていません…

家族性パーキンソン病の発症年齢に影響を与える遺伝子DNM3

Lancet Neurologyより。Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) というキナーゼの変異6055G→A (Gly2019Ser) によって家族性のパーキンソン病が発症します。一方で、家族性であるにも関わらず、LRRK2変異を有する患者でも発症の年齢に幅があることが知られてい…

頭蓋内の容積と相関する遺伝子座の同定

Nature Neuroscienceより。脳が収まっている頭蓋内の容積は成長とともに大きくなりますが、一旦成長しきると、年をとって脳が萎縮しても、その容積が変わることはありません。ゲノムワイド関連解析 (GWAS) によって、頭蓋内容積に相関する遺伝子座が同定され…

パーキンソン病患者脳内に蓄積するα-synucleinフィブリルと結合する膜タンパク質LAG3

Scienceより。パーキンソン病患者の脳内にはレビー小体という病理像が認められ、そこにはα-synucleinが蓄積しています。α-synucleinは家族性パーキンソン病の原因遺伝子としても知られ、パーキンソン病の病態と深く関わっています。α-synucleinは多量体を形…

多発性硬化症治療薬フマル酸ジメチルおよびlaquinimodの作用メカニズムに関する知見

最近多発性硬化症の治療薬のメカニズムに関する報告が2つありました。多発性硬化症の治療薬には免疫系の細胞に作用するものが多いですが、実は詳細な分子メカニズムが明らかでないものもあります。 一つ目は、フマル酸ジメチル (DMF) で、DMFは再発寛解型多…

脊髄性筋萎縮症 (SMA) の治療を目指したオリゴヌクレオチドの改善

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) より。SMAはSMN1という遺伝子に変異が起こり、SMNタンパク質が機能しなくなることによって、筋委縮に伴う運動失調が起こる中枢性の疾患です。この機能しないSMN1の…

Esketamineの治療抵抗性うつ病患者を対象とした臨床第2相試験

Biological Psychiatryより。抗うつ薬で改善しないうつ病は、治療抵抗性うつ病とよばれます。この治療抵抗性うつ病に対して、麻酔薬として用いられるケタミンが有効であるという臨床証拠があります。ケタミンはラセミ体で、S-(+)-ketamine (esketamine) とR-…

抗うつ薬SSRIによって骨粗鬆症が起こりやすくなるメカニズム

Nature Medicineより。選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) と呼ばれる抗うつ薬には、副作用として骨粗鬆症が知られていますが、なぜそうなるのかがよくわからず、そのため副作用に対処する方法もわかっていませんでした。今回、SSRIによって、脳内セロ…

家族性アルツハイマー病 (AD) の原因遺伝子presenilin 1 (PS1) 変異体によって細胞内カルシウム異常が起こる分子メカニズム

Science Signalingより。PS1は家族性ADの原因遺伝子で、AD患者脳に蓄積するアミロイドβ (Aβ) ペプチドを切り出す酵素の構成因子として知られています。今回の報告はよく知られたPS1とAβペプチドではありません。細胞内のカルシウム濃度は厳密に制御されてい…

高用量ビオチンMD1003の進行性多発性硬化症臨床第IIb/III相試験結果

Multiple Sclerosis Journalより。MedDay社が進行性多発性硬化症を対象に臨床試験を進めているMD1003 (高用量ビオチン) の臨床第IIb/III相試験結果が論文報告されました。MS-SPIと名付けられた臨床試験では、多発性硬化症に伴う身体障害が改善した患者の割合…

凝集アミロイドβ (Aβ) 抗体aducanumabによるアルツハイマー病 (AD) 患者脳内のAβ低下

Natureより。Aβ抗体はいくつか臨床試験で失敗していますが、aducanumabはAβの凝集体に結合するといわれてるのが特徴です。現在、Biogen社が臨床第三相試験を行っています。Aducanumabによって、ADマウスモデル、および臨床試験での患者での脳内Aβプラークが…

多発性硬化症を対象としたS1P1受容体modulator amiselimodの第2相臨床試験結果

Lancet Neurologyより。現在田辺三菱製薬が開発中のS1P (スフィンゴシン-1-リン酸) 1受容体modulator amiselimod (開発コード名MT-1303) の再発寛解型多発性硬化症を対象とした第2相臨床試験結果が論文報告されました。現在、多発性硬化症ではfingolimodがS1…

抗うつ薬SSRI服用初期に不安が惹起されるメカニズム

Natureより。抗うつ薬の選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) は、脳内のセロトニン量を増加させることで抗うつ作用を発揮します。しかしながら、服用し始めの初期の副作用として、不安を惹起することが知られていました。脳内のセロトニンが増えること…

動物個体全体の透明化uDISCO

Nature Methodsより。組織を透明化する様々な方法が報告されていますが、有機溶媒系の透明化法3DISCOを改良したultimate DISCO (uDISCO) という方法が報告されました。この方法では、有機溶媒による透明化の過程で、組織が元の大きさに対して最大で65%縮小し…

神経幹細胞移植と活性化プロテインC投与の組み合わせによる脳組織修復の促進

Nature Medcineより。活性化プロテインC (activated protein C) は血中のプロテアーゼで、抗凝固作用があります。この活性化プロテインCは皮膚にできた傷の治りを促進する作用があり、例えば糖尿病で足にできた潰瘍の治りをよくすることが報告されています。…

家族性ALSの原因遺伝子C9orf72の発現を制御する転写伸長因子Spt4

Scienceより。家族性ALSの原因遺伝子として、最も頻度が多いのがC9orf72という遺伝子の変異です。この遺伝子の変異は、他の神経変性疾患、前頭側頭型認知症 (FTD) の原因でもあります。C9orf72の変異体には、繰り返し配列GGGGCCが挿入され、その結果、繰り返…

家族性ALSの原因遺伝子の一つUBQLN2の変異体が起こす疾患の分子メカニズム

Cellより。先週はCellとScienceに、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) に関する分子レベルの報告がありました。家族性ALSはたくさんの遺伝子が報告されていますが、その中の一つUbiquilin-2 (UBQLN2) の変異によって、分子レベルでどのような異常が起こるのか、が明…

RNAseqを使った単一ニューロンの投射解析MAPseq

Neuronより。ニューロンが脳内の他の部位に投射しているのを解析する方法は、特定のニューロンに蛍光タンパク質などを発現させる方法が一般的です。今回の報告では、ニューロンに特定のバーコード配列 (人工的な塩基配列) を発現させた後で、脳を細かくスラ…

脳での神経新生のPETイメージング

Journal of Neuroscienceより。細胞が分裂するときに取り込まれるチミジンアナログに18F標識した[18F]FLTを使って、ラット脳内の神経新生の様子をPETでイメージングする方法が報告されました。[18F]FLT単独ではイメージングできるほど脳内への集積が認められ…

23andMeの遺伝子データを使った大うつ病のゲノムワイド関連解析 (GWAS)

Nature Geneticsより。遺伝子検査などのサービスを実施している23andMeのデータを使って、数万人規模の大うつ病患者のGWAS解析をした結果が報告されました。その結果、OLFM4、TMEM161B–MEF2C、MEIS2–TMCO5A、NEGR1などの15の遺伝座が大うつ病と相関している…

パーキンソン病治療薬レボドパ (L-DOPA) によるジスキネジアのメカニズム

Journal of Neuroscienceより。パーキンソン病は手の振戦などの不随意運動が現れる神経変性疾患で、薬物治療にレボドパ (L-DOPA) が用いられます。しかしながら、長期間レボドパを服用すると、皮肉なことに副作用として不随意運動が、5年以内に約半数の患者…

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) のリスク遺伝子NEK1

Nature Geneticsより。ALSの原因遺伝子やリスク遺伝子は多数報告されていますが、ALSのリスクとなる遺伝子として、新しくNEK1 (NIMA (never in mitosis gene a)-related expressed kinase 1) が同定されました。NEK1遺伝子の機能不全loss-of-function (LOF) …

シナプスのPETイメージングプローブ

Science Translational Medicineより。シナプス小胞に存在するsynaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A) に結合するPETプローブ [11C]UCB-Jによってヒトでシナプスの量を測定することができるようになりました。実際にヒトてんかん患者でのシナプス減少を [1…

自閉症スペクトラムの末梢神経障害が引き起こす行動レベルでの異常

Cellより。自閉症スペクトラム患者の約60%が触覚を含む体性感覚の異常があります。また、自閉症スペクトラムのマウスモデルと言われるMecp2, Gabrb3, Shank3およびFmr1遺伝子変異マウスでも同様に触覚異常が認められます。マウスにおいて、触覚になどに関わ…

脳で遺伝子発現をオフにする仕組み

Scienceより。何らかの神経活動によって遺伝子発現がオンになった後、それらの遺伝子群の発現をオフにする仕組みが明らかになりました。マウスの実験で、nucleosome remodeling and deacetylase (NuRD) 複合体によって、クロマチンのリモデリング、この場合…

霊長類アカゲザルの脳の発生段階における詳細な遺伝子発現解析

Natureより。脳の発生段階における詳細な遺伝子発現変化は、特にヒトを含む霊長類では明らかではありませんでした。今回アカゲザルの脳を、胎生40日から生後48か月に渡って、脳の部位別 (前頭葉、線条体、扁桃体、海馬、大脳皮質視覚野) に網羅的遺伝子発現…

家族性パーキンソン病の発症を早める遺伝子座の同定

Human Molecular Geneticsより。NeuroGenetics Research Consortium (NGRC) に登録された家族性パーキンソン病431名、孤発性パーキンソン病1,544名のデータを使って、ゲノムワイド関連解析 (GWAS) を行った結果、LHFPL2とTPM1の遺伝子座が、家族性パーキンソ…